Вчера, 14 июня, исполнилось 160 лет со дня рождения Алоиса Альцгеймера. Но об этом опять никто не вспомнил. Это такой популярный мем. Алоис Альцгеймер был известным немецким психиатром и неврологом. Стал доктором медицины после окончания университета в Вюрцбурге в возрасте 23 лет. В ноябре 1901 года служащий железной дороги из города Франкфурта по имени Карл обратился за помощью в психиатрическую лечебницу. Карл не понимал, что происходит с его 51-летней женой Августой, с которой прожил в счастливом браке 28 лет. Альцгеймер прежде наблюдал признаки существенного ослабления интеллекта, но происходили они у гораздо более пожилых людей, что позволяло связывать деградацию с ухудшением кровоснабжения у людей преклонного возраста и последующей атрофией мозга. Но не у еще молодой женщины! Прожила Августа недолго. Тогдашнее лечение добило ее быстро. Но мозг достался науке.
В нейронах Августы Альцгеймер обнаружил клубки какой-то тягучей субстанции, а рядом темные бляшки. Это было похоже на мозг пожилых пациентов, страдавших старческой
деменцией. Но мозг Августы выглядел гораздо хуже. Непонятную болезнь назвали болезнью Альцгеймера. Своим открытием доктор Альцгеймер поделился с коллегами на
психиатрической конференции, однако особого внимания его доклад не вызвал. Это было время, когда наука находилась под мощнейшим
влиянием учения Зигмунда Фрейда, и проблемы в ментальной сфере охотнее связывали с психологическими травмами, полученными в детском возрасте, чем с гистопатологией мозга. А ранняя деменция еще не стала «чумой 21 века».
Сам Альцгеймер умер от осложнения инфекции в 51 год — именно столько лет было Августе, когда они впервые встретились.
Ключевыми особенностями болезни являются накопление амилоидных бляшек и нейрофибриллярных клубков в тканях мозга.
Современные методы терапии лишь несколько смягчают симптомы, но пока не позволяют ни остановить, ни замедлить развитие заболевания.
А заболевших становится все больше. Каждый исследователь мечтает найти лекарство и обогатится. Вот только ничего не получается. Как всегда придумали даже вакцину.
Экспериментальная вакцина
продемонстрировала способность очищать мозг от амилоидных бляшек в ранних испытаниях на людях, однако не оказала никакого влияния на
деменцию.
Болезнь Альцгеймера характеризуется медленно прогрессирующей гибелью нейронов, но ее молекулярный каскад остается неуловимым более 100 лет. В мозге с болезнью Альцгеймера
наблюдаются постепенные, но непрерывные ишемические нарушения, которые вызывают
нарушение гомеостаза кальция, активацию кальпаина, отложение бета-амилоида и окислительный стресс. Мембранные липиды уязвимы к кумулятивному окислительному
стрессу, вырабатывая токсичный продукт перекисного окисления "гидроксиноненал".
Гибель нейронов при болезни Альцгеймера, предположительно, происходит в результате "каскада кальпаин-гидроксиноненал-Hsp/0.1-
катепсин" с ишемической гибелью нейронов.
Удаление гидроксиноненала стали бы
эффективными подходами к лечению. А как удалить гидроксиноненаль?
Надо просто перестать жарить в растительном масле. И вообще не есть растительное масло. И прочее с «омегами».
Д-гидрокси-2-ноненаль (гидроксиноненаль) образуется экзогенно в результате жарки во
фритюре кулинарных масел, богатых линолевой кислотой. В течение почти трех десятилетий считалось, что пептид амилоида В является корневым веществом болезни Альцгеймера.
Однако из-за незначительных корреляций между отложением бета-амилоида и возникновением
гибели нейронов или деменции, а также из-за отрицательных результатов применения анти-
бета-амилоидных препаратов,
протестированных на пациентах с болезнью Альцгеймера, сила «гипотезы амилоидного каскада» давно ослабла. Но ее по инерции
произносят как заклинание. Бета-амилоид не является виновником болезни Альцгеймера, а всего лишь побочным продуктом аутофагии/
лизосомной недостаточности, возникающей в результате гидроксиноненаль-индуцированного
нарушения белка теплового шока. Шапероны, белки теплового шока — это группа белков, участвующих в сохранении и восстановлении
правильной конформации различных
внутриклеточных макромолекул.
Количество шаперонов резко увеличивается во время стресса. Нsр70, по-видимому, способен
участвовать в утилизации поврежденных или дефектных белков.
Есть несколько вопросов, на которые нет ответа. Почему обильные отложения бета-амилоида присутствуют у людей с нормальным
когнитивным мышлением? Почему у некоторых людей с диагнозом болезнь Альцгеймера наблюдаются патологии, не связанные с бета-амилоидом? Почему пространственное
распределение, прогрессирование и степень отложения амилоидных бляшек не всегда коррелируют со снижением когнитивных функций? Известно, что значительные отложения
бета амилоида и тау белка есть у людей с без каких-либо когнитивных проблем.
Бета амилоид физиологически вырабатывается в головном мозге, о чем свидетельствует его присутствие у нормальных мышей и в спинномозговой жидкости здоровых людей.
Приходится признавать, что амилоид может играть функциональную и необходимую роль в нормальной физиологии мозга
Митохондриальный фермент ALDH2
катаболизирует как этанол, так и растительное масло. Мутация гена ALDH2 вызывает покраснение лица в ответ на употребление алкоголя. Однако употребление жареных во
фритюре продуктов, содержащих большое количество гидроксиноненаля, не связано с
какой-либо острой реакцией на растительное масло. Почти половина жителей Восточной Азии являются носителями мутации потери функции
Glu504Lys (ALDH2), они склонны накапливать в организме модифицированные гидроксиноненалем измененные белковые комплексы (аддукты). Или то, что на самом деле является «шлаками» в организме.
Соответственно, было продемонстрировано, что
ALDH2 является фактором риска болезни Альцгеймера, особенно у жителей Восточной Азии. Распространенность болезни Альцгеймера и других деменций значительна в странах Восточной Азии по сравнению со средним мировым показателем, который составляет 667
случаев на 100 000 человек. В Японии самая высокая распространенность болезни Альцгеймера в мире - 3079 случаев на 100 000 населения. В Южной Корее и Китае зарегистрировано 1119 и 924 случая на 100 000 человек соответственно. В Китае самое большое количество людей с деменцией в мире - 13,1
миллиона случаев. Продолжение завтра.
